《偷走心智的贼》 田牧歌解读

《偷走心智的贼》| 田牧歌解读

你好，欢迎每天听本书，今天为你解读的书是《偷走心智的贼》，讲述的是人类与阿尔茨海默病抗争的故事。

阿尔茨海默病的名字我们应该都不陌生，很多人把它等同于老年痴呆症，其实这种看法并不准确。痴呆症的类型有很多，阿尔茨海默病是其中最主要的一种，占痴呆症总数的六七成。阿尔茨海默病常发病于老年人群体，随着世界各国人均寿命的不断增长，它的病例数量也在快速上升。以美国为例，2019年有580万美国人带着阿尔茨海默病生存，到2050年这个数字将会变为1380万。目前，阿尔茨海默病已经是美国人的第六大死因。

除了夺去人的生命外，阿尔茨海默病还会让人逐渐丧失记忆，出现语言障碍、执行障碍和认知障碍，最终彻底失去生活自理能力。它就像一个闯入身体的贼，会残忍地偷走人的心智。因此对于病人和家属来说，生理上的痛苦只是一方面，精神上的折磨更是摧残人心。

那面对这个偷走心智的贼，我们有什么对抗的方法吗？很可惜，面对阿尔茨海默病，人们至今都没有有效预防或治疗手段，更别提治愈了。就连疾病的发病原因和致病机理，目前也都众说纷纭，没有统一定论。几十年来，世界上顶级的科学家和医药公司为了找到对抗阿尔茨海默病的方法，进行了无数次耗资巨大的探索和试验，但基本上全都铩羽而归，当疾病来袭时，我们能做的仍然微乎其微。

在攻克阿尔茨海默病的道路上，科学家们仍然任重道远，而对我们普通人来说，客观认识阿尔茨海默病、养成健康的生活习惯，则是对自己和家人负责的应有之举，这也是我们了解这本书的最大意义所在。

本书作者于涵是美国堪萨斯州立大学的科学和技术通信教授，主要研究方向包括科普写作、跨文化技术通信等。于涵对阿尔茨海默病有着切身的认识和体会，其姑父就曾因这种疾病而去世。于涵为了写作这本书，搜集了大量的文献资料，从病因到药物研发，持续跟踪最新的前沿研究，而且她以医学界局外人的视角介绍阿尔茨海默病，也更贴近我们普通读者的阅读习惯。

好，接下来我就通过三个部分为你介绍书中内容。

首先为你介绍一下，人们是如何逐渐认识阿尔茨海默病的？接下来我们详细说说，阿尔茨海默病到底因何而发病，人们为了对抗它都进行过哪些探索？最后再聊聊，面对阿尔茨海默病，我们都可以做些什么？

先来说说人们是如何逐渐认识阿尔茨海默病的？

1901年，51岁的德国女子奥古斯特·德特尔被家人送进了法兰克福精神病院。在此之前，她的日常行为已经变得十分不正常，记性越来越差，神神叨叨，还总是怀疑身边的人和事。在精神病院里，德特尔遇到了医生爱罗斯·阿尔茨海默博士，阿尔茨海默十分关心德特尔的病情发展，并在她因病去世后，亲手解剖了她的大脑。

通过在显微镜下仔细观察，阿尔茨海默惊讶地发现，德特尔的大脑中有两个特殊的变化：一是大脑的很多神经元从内部长出了一根根原纤维，严重的地方神经元甚至彻底崩坏分解，二是神经元之间还散布着大量微小的斑块。这两点其实就是阿尔茨海默病典型的解剖学特征。

原纤维和斑块到底是什么东西？阿尔茨海默也不知道，虽然之前也有人发现过这两种东西，但发现二者同时出现在一个大脑中还是头一遭，这个发现让他确信，病人肯定是患上了某种不为人知的疾病，阿尔茨海默后来发表了关于这种未知疾病的演说，但他并没有为这种疾病命名。后来为了纪念他的工作，阿尔茨海默的上司才将这种疾病命名为阿尔茨海默病。

今天我们对阿尔茨海默病都很熟悉，就算不知道具体症状，也肯定经常听说它的大名。但阿尔茨海默病在20世纪的绝大部分时间里，其实一直都默默无闻，几乎没有得到多少关注。就算是在医学界，对它的研究起步也很晚，相关研究的迅速增多也只是最近三四十年的事儿。

可这是为什么呢？为什么阿尔茨海默病一开始不受人关注，后来又很快成为一种家喻户晓的疾病呢？这就关系到人们对阿尔茨海默病的认知升级了。

在阿尔茨海默病被发现后的很长一段时间里，它都被当成是一种罕见病，因为只有早发性阿尔茨海默病才会受到人们的格外重视，比如德国病人德特尔患病时才五十多岁。而包括晚发性阿尔茨海默病在内的绝大多数痴呆症，发病时间普遍较晚，往往只有老年人才会发病，起初人们并不了解痴呆症，不知道它是一种病理状态、一种疾病还是单纯的衰老现象。如果只是因为衰老而痴呆的话，那痴呆症就没什么好研究的了，因为所有人都会变老。而这正是当时的主流观点。

但后来事情出现了转机。英国一项关于老年痴呆病人的研究发现，老年人大脑里的斑块越多，痴呆就会越严重，这就让人们意识到，原来学界对痴呆症的认识很可能是错的，痴呆症或许不是自然衰老的后果，而是一种和大脑斑块有关系的疾病。那什么疾病会让人大脑中出现斑块呢？当然是阿尔茨海默病！

在这个发现的基础上，人们对阿尔茨海默病的热情迅速提高了起来。后来随着研究的深入，人们终于弄清楚，痴呆确实不是单纯的衰老现象，痴呆症是一类疾病，包括阿尔茨海默病、血管型痴呆症、路易氏体型痴呆症等，其中阿尔茨海默病占主流。

这个认知一旦转变，影响可就大了。当时的研究者估算，65岁以上的老人中约有4.4%患有痴呆症，而其中约65%都属于阿尔茨海默病，按照这个比例推导，20世纪70年代的美国就有60万阿尔茨海默病患者，且每年约10万人因此而死亡。就这样，阿尔茨海默病一下子从一种罕见病变成了人类杀手，就这样，针对阿尔茨海默症的研究迅速多了起来。

其中，美国国家衰老研究所，简称NIA，是推动阿尔茨海默病研究的一支重要力量。在其第一任所长罗伯特·巴特勒的带领下，NIA大力宣传阿尔茨海默病，并成功为其争取了大量的研究预算。让人欣慰的是，这些投入获得了回报，研究者们首次提出了阿尔茨海默病成因的现代假说，并在对抗疾病方面迈出了有史以来的第一步。

毫无疑问，要想治疗阿尔茨海默病，就得找到疾病的生理机制。科学家们发现，正是大脑神经元之间相互连接的方式，塑造了我们的记忆，而神经元相互连接时，需要一种叫做神经递质的东西，其中的代表就是乙酰胆碱。解剖发现，阿尔茨海默病患者脑中乙酰胆碱的产量明显较低，所以研究人员就猜测，如果能提高人脑中乙酰胆碱的含量，是不是就可以治疗阿尔茨海默病？

在一系列探索和失败后，人们终于获得了突破。神经元之间在传递信号时会释放乙酰胆碱，而乙酰胆碱又会很快被乙酰胆碱酯酶分解，于是科学家们就研发了多种乙酰胆碱酯酶抑制剂，抑制剂能抑制酶的活性，让乙酰胆碱别那么快被分解，从而改善患者的症状，这也是第一种治疗阿尔茨海默病的药物。后来科学家又遵循类似思路，研发出了“盐酸美金刚”，这种药物针对的是大脑中另一种神经递质谷氨酸盐。如今，这几种药物仍是治疗阿尔茨海默病的必选药，但它们并不能治愈阿尔茨海默病，只能减轻症状，效果非常有限。

全社会都在期待更加有效的治疗阿尔茨海默病的药物，可遗憾的是，在乙酰胆碱酯酶抑制剂和盐酸美金刚之后，再没有其他有效药物问世。人们越来越发现，阿尔茨海默病是一个极难对付的对手。接下来我们就详细聊聊，阿尔茨海默病到底因何而发病，人们为了对抗它都进行过哪些探索？

因为老年期痴呆最初被认为可能是衰老导致的自然现象，所以最早的阿尔茨海默病病例，都是比较罕见的早发性阿尔茨海默病，具体多早算早发，至今没有定论，学界常把60到65岁以前发病的称为早发性疾病。和常见的晚发性疾病相比，早发性疾病的出现带有明显的家族遗传倾向。

在上个世纪，一群生活在俄罗斯的德裔移民集体迁往美国生活，他们被称为伏尔加德意志人。这个移民群体虽然不大，但出现了18个患有阿尔茨海默病的家族。以其中的赖斯维希家族为例，不仅男主人死于阿尔茨海默病，他14个子女中的11个，也都因阿尔茨海默病去世，去世时普遍只有五六十岁，属于明显的早发性疾病。悲哀的是，伏尔加德意志人还不是阿尔茨海默病最大的受害者，派萨人是一群生活在哥伦比亚的居民，这群人互相通婚且和外界相对隔绝，科学家们发现，在派萨人的25个超大家族中，有5000名成员患有阿尔茨海默病，而且他们的症状同样出现得很早。

这两个早发病例群体引起了科学家们的注意，因为在患病家族中，家族成员的发病率实在是太高了，所以科学家们推测，导致他们患病的基因应该是“常染色体显性”的。简单来说就是，一个人从父亲或母亲那里继承的染色体里面，只要带有一个致病基因，他就一定会患病。

那这个致病基因到底在哪里呢？经过多个科学家团队的细致梳理，21号染色体上的APP基因、14号染色体上的PSEN1基因和1号染色体上的PSEN2基因，陆续被证明是致病基因，它们一旦发生突变，就会让人患上早发性阿尔茨海默病。

那这几个突变基因是如何致病的呢？你应该还记得，阿尔茨海默病患者的脑中会出现一种斑块，它的学名其实叫做β-淀粉样蛋白，它的长度很短，是从一种叫淀粉样前体蛋白的更长蛋白质上切下来的一小段。正常情况下，β-淀粉样蛋白会在大脑中自然产生，发挥某种未知的功能，然后被酶降解，或者被送出大脑。但要是人患有阿尔茨海默病，β-淀粉样蛋白就会以某种方式留在脑中并结成斑块。

而21号染色体上的APP基因，参与了合成淀粉样前体蛋白，14号染色体上的PSEN1基因和1号染色体上的PSEN2基因，参与合成了切割这个前体蛋白的酶，所以这三个基因要是发生突变，β-淀粉样蛋白的制造过程就会发生紊乱，从而堆积成脑中的斑块。

不过这三个基因只能解释早发性阿尔茨海默病的出现，对于更常见的晚发性病例来说，肯定还有其他原因。作者解释说，在晚发性病例里，遗传其实只起到很小的作用，它的头号风险因素特别简单直接，就是年龄。年龄越大就越容易发病，比如在美国，65—74岁的人群里有3%患病，75—84岁的人群里有17%患病，而在85岁以上的人群里，患病比例则达到了32%。

当然，晚发性病例也不是完全没有遗传因素。早在上世纪60年代就有科学家发现，19号染色体上有一个名为ApoE的基因和阿尔茨海默病密切相关。ApoE基因并不是因为突变而致病，它其实有好几个版本，分别是ApoE2、ApoE3、ApoE4，其中以ApoE3最常见，占世界人口的60%—90%；ApoE4少见一些，占10%—20%；ApoE2最罕见，占人口的0—20%。每个人都有两条19号染色体，自然带有两个ApoE基因。

科学家们分析这个基因的三个版本时发现，ApoE3不好不坏，对患病风险没有影响，ApoE2最少见，它会降低患病风险，ApoE4占比居中，它会增加患病风险。具体来说，如果一个人体内没有ApoE4这个版本的基因，那他患晚发性疾病的概率大约是20%；如果有1个ApoE4，患病概率增加到47%；如果有2个，概率则会骤升至91%。

在这些已有的认知基础上，科学家们完善了关于阿尔茨海默病的整体理论：阿尔茨海默病患者的脑中有大量β-淀粉样蛋白，这些蛋白本不该出现在那里，所以它们肯定对大脑不利。对早发性患者来说，APP基因、PSEN1基因和PSEN2基因发生突变后，都会以某种方式让β-淀粉样蛋白以错误的方式积累，从而让人患病。

后来科学家们进一步确认，真正对大脑有害的其实不是β-淀粉样蛋白，每一个β-淀粉样蛋白都是一个单体，这些单体相互黏合会形成寡聚体，寡聚体继续长大并聚集就会形成斑块。从单体到寡聚体再到斑块，整个过程中真正对大脑有毒害作用的其实是寡聚体。而对携带有ApoE4基因的人来说，他们体内的基因会以某种方式，增加人脑内β-淀粉样蛋白寡聚体的数量并增加其毒性，所以这些人患晚发性疾病的概率要大很多。

β-淀粉样蛋白寡聚体理论，是目前学界关于阿尔茨海默病最主流的病理理论，所以医学界对抗疾病的尝试，也大多在沿着这条道路进行。探索者既有礼来、辉瑞、葛兰素史克这些世界顶级药企，也有大量初创的生物技术公司。

其实药物研发是个特别麻烦的事儿，为了保证药品安全有效，药企需要先在实验室里进行细胞和组织研究，如果结果有利，就会在动物身上进行体内测试，以衡量药效和毒副作用。如果动物试验结果同样积极，才会在人体上进行一期二期和三期的临床试验，规模从几十人到几百人到成千上万人不断扩大，来测试药物的安全性和有效性。整个过程投资巨大，但绝大多数尝试都会失败，可以说，每种新药的研发都是一场豪赌。

以美国礼来公司为例，他们的阿尔茨海默病药物司马西特在2008年进入了三期试验，它的作用是抑制γ-分泌酶的产生，这种酶的作用是把淀粉样前体蛋白切割成β-淀粉样蛋白。礼来的研究人员认为，只要抑制γ-分泌酶，就能抑制β-淀粉样蛋白的产生，从而阻止淀粉样斑块出现。在动物试验中，司马西特的效果很明显，在一期临床试验中，安全性也良好。可到了三期试验中，使用司马西特的受试者不仅病情比对照组更加恶化，而且还出现了很多副作用。此路不通，礼来只能紧急叫停试验。后来，罗氏、强生、默克、阿斯利康等多家医药巨头在类似思路的指引下，也开展过多次尝试，不过纷纷折戟，无一成功。

抑制γ-分泌酶的思路不行，那换个思路呢？上世纪90年代，伊兰公司的生物学家戴尔·申克设想，如果能开发出阿尔茨海默病疫苗，就能借助免疫系统的力量来消灭β-淀粉样蛋白。小鼠试验和一期临床试验都很顺利，但在二期临床试验中，受试者出现了严重的脑炎症状，试验被迫停止。后来人们改进了相关技术，第二代阿尔茨海默病疫苗没有引起脑炎，可无论如何都无法减少患者脑中的β-淀粉样蛋白。事实证明，这条路同样不通。

礼来公司再次更换思路，研究了另一种疫苗。刚才提到的疫苗，原理是调动人体免疫系统的力量，让免疫系统去清除β-淀粉样蛋白，而这次礼来研发的疫苗名为索拉珠单抗，它的原理是从小鼠体内收集针对β-淀粉样蛋白的抗体，然后注入人体内，让抗体直接去消灭β-淀粉样蛋白。结果你可能已经猜到了，动物试验效果很好，一期临床试验安全性不错，可最后的三期试验又失败了，索拉珠单抗对患者的病情没有治疗效果。

前面我们提到过，除了淀粉样斑块以外，从神经元内部长出的原纤维缠结，也是阿尔茨海默病的病理特征，那原纤维是突破口吗？

原纤维缠结其实是由一种tau蛋白反常堆积形成的，tau蛋白的功能是结合脑中的微管蛋白，起到支撑细胞骨架的作用。有一种假说认为，tau蛋白如果出现故障，就会影响乃至破坏神经元的结构，从而让人发病，所以要想治疗阿尔茨海默病，就得阻止tau蛋白出现故障，或者用其他物质代替tau蛋白，来支撑起脑中的微管蛋白。可惜的是，相关药物的研究试验同样没能获得成功，没有一种药物能对患者的病情产生积极影响。

攻克阿尔茨海默病的尝试和失败还有很多，因为篇幅有限，我们就不一一列举了。面对顽疾，人类虽然屡败，但仍然屡战。目前一个新的研究思路是，对阿尔茨海默病的预防应该尽早开始。因为很多人从中青年时期起，脑内就会逐渐堆积β-淀粉样蛋白，直到堆积程度超过一定门槛后才会发病。所以有效预防的关键，或许就在于尽早预防，相关研究正在进行中，我们可以拭目以待。

直到今天，我们仍然缺乏有效对抗阿尔茨海默病的药物，那面对疾病，我们真的就束手无策了吗？其实并非如此。接下来就与你分享一下，面对阿尔茨海默病，我们都可以做些什么？

我们能做到最直接的事，就是调整饮食结构。关于阿尔茨海默病的发病原因，有一种线粒体假说。线粒体是为细胞提供能量的细胞器，脑细胞对能量的要求很高，但内部的线粒体数量较少、寿命较长，容易积累更多的损伤。研究发现，在小鼠体内，老化和失灵的线粒体有破坏性作用，会导致神经元减少和认知衰退，而抗氧化剂能阻止这种破坏的发生。维生素C和维生素E都是良好的抗氧化剂，所以从这个思路入手，是不是意味着多补充这两种维生素，就能预防或延缓阿尔茨海默病的发生？

在多项研究中科学家们发现，服用维生素C和维生素E补充剂，并不能降低老人患阿尔茨海默病的风险。但如果老人习惯于从饮食中摄取维生素C和维生素E，那患病风险就会明显比较低。也就是说饮食有用，但药片没用。这该怎么解释？有研究者提出，补充维生素的时间长度才是关键，饮食摄入维生素反映的是终身习惯，而补充剂只在较短时间内服用，所以饮食有用、药片没用。还有研究者猜测，可能是蔬菜和水果内的其他物质在起作用。

但即使如此，我们仍不能得出肯定结论，认为多吃蔬菜水果就能降低患病风险，因为缺乏严格的随机双盲对照实验，而且饮食过程的变量太大，所以相关实验其实很难进行。目前可以得到的结论是，对于抵抗阿尔茨海默病来说，多吃蔬菜水果没什么坏处，可能还有好处。所以作者认为，如果有条件的话，不妨让我们有意识地调整自己的食谱，增加摄入蔬菜和水果的比例。

除了饮食以外，认知储备或许也能抵抗阿尔茨海默病。其实在阿尔茨海默病领域，一直有一个未解之谜，那就是症状并不总是和大脑损伤相关。一个人可能终其一生都没有阿尔茨海默病的症状，但尸检却发现他的脑中有大量淀粉样蛋白堆积和原纤维缠结。这该怎么解释？

一个可能的原因是，是认知储备在起作用。认知储备反映的是我们脑中有多少认知存货，就像把钱存进银行以备不时之需一样，我们也会在一生中储备认知，等到年老时再用。有研究表明，一个人的认知储备越多，就越能承受较大损伤、较多的神经元丧失和较严重的突触功能障碍，而储备越少，他的承受能力就越差。

那认知储备是从哪儿来的呢？一部分是天生的，有研究发现，头部较大的人不太容易得阿尔茨海默病。即使得了，症状也比较轻微，这或许是因为较大的头部能容纳较多的神经元。如果你不是一个大脑袋也没关系，还有一部分认知储备来自后天。相关动物实验发现，当小鼠过上丰富的生活后，它们的大脑就会发生实在的变化，大脑的记忆中心海马体里会产生更多神经元，支持学习的突触活动也更加强烈。

如果同样的原理也适用于人类，那人类该如何过上丰富的生活呢？作者提出，丰富生活的第一个要素是认知刺激。较高的教育水平，较为复杂、智力要求比较高的工作，读书看报，玩益智游戏都会带来比较强的认知刺激，都能增加人的认知储备。这么说来，经常从得到App中学习知识，养成每天听本书的好习惯，肯定也对我们的认知储备大有好处。

丰富生活的第二个要素是体力活动，尤其是有氧运动，比如跑步、骑自行车和游泳。体力活动为什么能增进认知储备呢？有一种假说认为，体力活动能增强流向大脑的血流，促进养分供应，从而提高大脑的认知功能；还有假说认为，体力活动能促进神经元增长，并减少脑中反常的β-淀粉样蛋白和tau蛋白。多项人群研究的结果支持了体力活动的益处，显示身体较活跃的老人，患病风险比其他人低了40%。

丰富生活的第三个要素是社会交往。作者介绍，社会网络越大，社会活动越丰富，人的患病风险就越小。社会网络的大小，取决于婚姻感情状况、亲子状况、家庭大小、朋友多少等因素，人群研究显示，拥有较大社会网络的老人，不太容易出现认知衰退。同时，参加社会活动较多的老人，患痴呆的风险也比较低。

无论是调整饮食还是增进认知储备，都存在潜在的好处，它们虽然都没有严格的对照实验，但人群研究的结果是积极的，在缺乏其他更有效治疗手段的今天，这足够值得我们去付诸行动。

好，到这里本书内容就介绍得差不多了，简单总结一下。

解读分为三个部分，第一部分我们介绍了人们是如何逐渐认识阿尔茨海默病的。德国医生爱罗斯·阿尔茨海默是第一位发现阿尔茨海默病的人，大脑神经元之间的淀粉样斑块和从神经元内部长出的原纤维缠结，是阿尔茨海默病的典型解剖学特征。在上世纪的绝大部分时间里，阿尔茨海默病都没有得到相应关注，直到后来人们认识到，痴呆不是衰老而是疾病后，相关研究才多了起来。

接下来我们说了，阿尔茨海默病到底因何而发病，人们为了对抗它都进行过哪些探索。目前关于阿尔茨海默病的主流理论认为，疾病与β-淀粉样蛋白的错误堆积密切相关。为了攻克疾病，无数医药公司与科研人员进行过大量努力，尝试过以各种方式减少蛋白堆积，但至今都没有特别大的突破。

最后我们聊了，面对阿尔茨海默病，我们可以做些什么。虽然至今没有特效药，但现有一些证据认为，多吃蔬菜和水果可能对降低患病风险有好处。同时，增加认知储备也能减轻症状、降低风险，认知储备与人脑袋的大小和生活的丰富程度有关，要想让生活更加丰富，我们需要获得更多的认知刺激，经常进行有氧锻炼，同时增进社会交往。

虽然这本书中没有太多关于胜利的故事，但我们仍然能从中获得很多真知，至少可以明白，阿尔茨海默病不是一种衰老现象，而是一种生理疾病，同时我们可以通过改善生活习惯，去过上更加健康有益的生活，而这或许也能降低患病风险。

今天，科学家们仍在探索对抗阿尔茨海默病的方法，除了β-淀粉样蛋白理论外，还有很多新假说被提出。比如细胞周期假说认为，如果神经元进入了错误的细胞周期，就可能让人患上阿尔茨海默病；感染假说认为，阿尔茨海默病可能是由病毒或细菌感染引起的，甚至β-淀粉样蛋白和tau蛋白本身就是一种叫做朊病毒的特殊病毒。这些假说虽然尚不成熟，但它们都潜藏着人类战胜疾病的希望。

好，以上就是这本书的精华内容。这本书的全版电子书，也已经附在文稿末尾。你可以点击音频下方的“文稿”查看全文和脑图，也欢迎你点击右上角的“分享”按钮，把这本书免费分享给你的朋友。恭喜你，又听完了一本书！

划重点

1. 无论是调整饮食还是增进认知储备，都存在潜在的好处，它们虽然都没有严格的对照实验，但人群研究的结果是积极的，在缺乏其他更有效治疗手段的今天，这足够值得我们去付诸行动。

2. 今天，科学家们仍在探索对抗阿尔茨海默病的方法，除了β-淀粉样蛋白理论外，还有很多新假说被提出。比如细胞周期假说认为，如果神经元进入了错误的细胞周期，就可能让人患上阿尔茨海默病；感染假说认为，阿尔茨海默病可能是由病毒或细菌感染引起的，甚至β-淀粉样蛋白和tau蛋白本身就是一种叫做朊病毒的特殊病毒。这些假说虽然尚不成熟，但它们都潜藏着人类战胜疾病的希望。