《癌症·免疫与治愈》 田牧歌解读

《癌症·免疫与治愈》| 田牧歌解读

关于作者

作者迈克尔·金奇，是美国免疫学家、圣路易斯华盛顿大学副校长、医学院教授，金奇的一生都与医学相伴，他在杜克大学获得免疫学博士学位后，曾在普渡大学任教，之后又在一家新兴的生物制药公司和耶鲁大学分别领导过前沿的科研项目，亲身参与过癌症免疫疗法的研究。

关于本书

本书详细介绍了关于癌症的方方面面，向我们展示了癌症的病因和特点，回顾了人类面对癌症的抗争史，还重点介绍了一种借助免疫系统力量来对抗癌症的新疗法——免疫疗法。免疫疗法与手术、放疗和化疗这些会对人体带来损伤的旧疗法不同，它能高效地消灭癌细胞，同时不会产生太大副作用，因此成为了人类治愈癌症的未来希望所在。

核心内容

癌症是由人体细胞恶性增殖导致的疾病，在很多情况下，癌症能通过一系列复杂的机制逃过人体免疫系统的监视，从而发展和恶化。为了治疗癌症，人们先后探索过手术摘除、化疗和放疗等治疗手段，但大多都无法根治，而且会带来明显的毒副作用。直到近几十年，科学家们逐渐发现，可以通过激发人体免疫系统的活性来对抗癌症，这条治疗癌症的路径被命名为免疫疗法。免疫疗法因其明显的抗癌效果和较小的副作用，有望在未来成为彻底治愈癌症的希望所在。

你好，欢迎每天听本书，今天要为你解读一本关于癌症的医学书，书名是《癌症·免疫与治愈》。

我们知道，癌症被称为“众病之王”，它是由细胞的不正常增殖导致的疾病。在今天，癌症对世界的威胁越来越大，根据世界卫生组织国际癌症研究机构的估计，2018年全球新增的癌症病例达到1810万，新增的癌症死亡人数高达960万。这么高的发病率和死亡率，让人不自觉地“谈癌色变”。

面对癌症，人们很早就开始寻找治疗的办法，但一直收效甚微。在现代医学体系建立以前，传统医学基本上都对癌症无能为力；近代以来，虽然人们逐渐探索出了手术摘除、放疗和化疗这三种常规的癌症疗法，但因为癌症本身极其顽固狡猾，所以，这些治疗方式的效果往往都不够理想，不仅会给病人带来巨大的痛苦，而且很难根治，大多数患者最终还是难逃死亡的命运。在对抗癌症的过程中，医学界不是没有过努力，但来自人体外部的治疗手段，在面对来自人体内部的恶性细胞时，总是显得有心无力。直到癌症的免疫疗法诞生，情况才总算有了转机，我们终于看到战胜癌症的未来希望。

顾名思义，免疫疗法是一种利用人体的免疫系统来对抗癌症的方法，它通过激发免疫系统的活性，借助人体免疫系统的力量来消灭癌细胞，如今已经取得了以往难以想象的重大突破。为免疫疗法作出开创性贡献的美国医学家詹姆斯·艾利森和日本医学家本庶佑，共同获得了2018年的诺贝尔生理学或医学奖，这足以体现出免疫疗法对医学界的重要意义。

在本书中，作者迈克尔·金奇就回顾了免疫疗法诞生和发展的历史。他是美国医学家，还是圣路易斯华盛顿大学副校长。他的一生都与医学相伴，他在杜克大学获得免疫学博士学位后，曾在普渡大学任教，之后又在一家新兴的生物制药公司和耶鲁大学分别领导过前沿的科研项目，亲身参与过癌症免疫疗法的研究。

接下来，我就用三个部分来为你解读书中的内容。第一部分，我们先聊聊癌症是怎么产生的，为什么它很难治愈；第二部分，我们一起回顾，人们都探索过哪些治疗癌症的方法；第三部分，我将为你介绍，免疫疗法是如何带来治愈癌症的曙光的。

好，第一部分我们就先说说，癌症是怎么产生的，为什么它很难治愈。

书中援引了死于癌症并发症的著名天文学家卡尔·萨根的话：“我们每个人都是一个群体，我们的身体里有一个小宇宙。”这个说法其实非常形象，因为我们每个人的身体都由几十万亿个细胞组成。星球运行要遵循物理法则，这么多的细胞要想正常运转，肯定也要遵守特定的规则。这些规则都储存在细胞的基因里，正是基因的正常表达，保证着每个细胞各司其职。一个细胞该不该分裂，该什么时候分裂，该分裂多少次，正常情况下都是受到严格调控的。

但是，“林子大了，什么鸟都有”，细胞多了，什么意外也都可能发生。作者告诉我们，虽然人体细胞的基因突变率很低，但几十万亿个细胞里，总难免出现这样那样的突变。绝大多数突变不会造成严重后果，但特定的突变能赋予细胞无限增殖的能力，让其转变为癌细胞。正常情况下，人体的免疫系统兢兢业业，会时刻监视体内的细胞环境，一旦发现癌细胞就会迅速前来消灭。但如果某些癌细胞非常狡猾，成功逃脱了免疫系统的监视，那么癌症就会随之出现。

美国免疫学家罗伯特·施赖伯把癌细胞和免疫系统之间的相互作用分成了三个阶段：第一个阶段是“清除”，在这个阶段里，免疫系统会把癌细胞看作入侵身体的异物，然后干脆利索地清除掉；第二个阶段是“平衡”，因为让癌细胞出现的突变是持续存在的，所以免疫系统会像打地鼠游戏一样，持续打击冒头的癌细胞，在此期间，癌细胞和免疫系统之间能维持长期的势均力敌；第三个阶段是“逃逸”，虽然大多数癌细胞都会被及时清除，但偶尔出现的特殊变异，会让癌细胞逃过免疫系统的追杀，从而趁机发展壮大。

那么，癌细胞是怎么逃过免疫系统监视的呢？作者说，人体免疫系统中有两种最重要的免疫细胞，分别是能分泌特异性抗体的B细胞和能直接杀死其他细胞的T细胞。一般来说，一旦突变产生了癌细胞，B细胞就会分泌针对癌细胞的特异性抗体，这里的特异性就是专门针对的意思，T细胞也会前来直接攻击，但有些癌细胞会通过特定的、复杂的机制，向免疫系统传递虚假信号，告诉免疫细胞自己是无辜的，不要来攻击自己。

作者说，癌症治愈非常困难的关键就在于此。因为癌症的起因是基因突变，而突变的方向都是随机的，所以，不同的癌细胞往往都有着各不相同的特点，它们逃过免疫系统监视和追杀的方式自然也各不相同。这就导致每个患者的癌症都是独一无二的，甚至一个患者体内可能同时还存在着好几种不同的癌症。而且，反过来看，正因为人体的免疫系统能随时杀死普通的恶性细胞，所以，反而起到一个负向筛选的作用，最终留下的都是最狡猾难缠的癌细胞。在种种因素的共同作用下，癌症的治疗难度大大增加，所以，它才获得了“众病之王”的称号。

癌症虽然狡猾，但越是疑难杂症，越能激发出科学家们探索未知的勇气，那么，接下来我们就来聊聊，人们都探索过哪些治疗癌症的方法。

历史上的医生们很早就发现了癌症的存在，古希腊医学家希波克拉底早在公元前4世纪就发现，人身体上长的恶性肿瘤就算用手术切除掉，最终也很难治愈 。但医生们还是会尽其所能地进行切除，因为当时除此之外，也确实没有其他什么可以做的。

书里说，人类对抗癌症的第一次突破出现在18世纪，当时英格兰医生托马斯·福勒研制出一种名为“福勒溶液”的混合物，能杀死暴露在皮肤病变部位的癌细胞。福勒溶液的抗癌原理并不复杂，因为它的主要成分是亚砷酸钾，说白了就是一种类似于砒霜的毒药，所以能杀死癌细胞。发明福勒溶液的意义在于，它开创了通过化疗治疗癌症的先河。

作者说，在此以后，癌症的化疗药物不断发展。比如，一战和二战时期，臭名昭著的毒气“芥子气”，就被发现对癌症也有疗效。当时在欧洲西北部的战壕中，一些原本患癌的士兵在受到芥子气的袭击后，身上的肿瘤竟然开始消退。总之，早期化疗的基本逻辑非常简单，那就是通过毒药来杀灭一切。不过很显然，这种疗法伤敌一千、自损八百，不仅有强烈的副作用，而且往往疗效有限，最多只能缓解而不能治愈癌症。

接下来，科学家们调整了思路，开始研发更有针对性的治疗手段，由此发明了一类名为抗代谢物的新型化疗药物。顾名思义，抗代谢物能阻止癌细胞正常的生理代谢。它不依靠强力的毒性去杀灭一切，而是用更巧妙的方法欺骗癌细胞，就像特洛伊木马一样，把自己送入敌人内部，然后由内而外攻破癌细胞的防线。

比如，肿瘤细胞要想分裂增殖，就需要不断复制自身的RNA，而合成RNA的一种关键物质叫做尿嘧啶。上世纪50年代，科学家们发现，通过修改尿嘧啶分子，往其中添加一个氟原子，就能合成出一种名叫5-氟尿嘧啶的新分子。这种分子被肿瘤细胞吸收后，一方面会迷惑肿瘤细胞，让它认为自己已经有了足够的尿嘧啶进行代谢，但另一方面这种假的尿嘧啶又没法真正地参与代谢，最终癌细胞就会因为缺乏必要的生命代谢物而死亡。以往的化疗药物都是被科学家们发现的自然物质，而5-氟尿嘧啶是第一种根据科学家们的设想而合成的化疗药，它的出现标志着癌症的化疗方法进入了新阶段。

不过，抗代谢物的缺点也很明显。比如它不能完全避免化疗的副作用，因为很多良性细胞也需要正常生长和增殖，而抗代谢物的存在会不可避免地影响到这些良性细胞。再比如，抗代谢物能起作用，是因为我们默认癌细胞的增殖速度远远快于良性细胞。这意味着癌细胞吞下致命“木马”并死亡的速度也快于良性细胞，也就是敌人比友军死得快，所以，抗代谢物对许多快速发展的癌症有明显效果，但对很多发展缓慢的癌症，疗效就很有限。放疗和化疗的思路很像，也是借助人体外部的力量来毒杀癌细胞，也有着相似的副作用和局限性，由于时间有限，我们就不再展开介绍。

作者说，从整体来看，不管是化疗，还是放疗，都很难成为对抗癌症的未来希望。幸好，在不断改进这些传统疗法的同时，科学家们也在探索其他新的抗癌路径。从20世纪中期起，科学家们陆续发现了人体内多种有抗癌潜力的化学物质，虽然最终这些化学物质都没成为抗癌的特效药，但它们的存在让科学家们意识到，人体自身的免疫系统在抗击癌症方面有着巨大的潜力。在这里，我主要介绍书中提到的化学物质中比较有代表性的三种。

第一种物质是干扰素。1937年，有科学家在研究黄热病病毒时，发现了一种神奇的现象，那就是当猴子感染了一种黄热病毒之后，就不会再被另一种黄热病毒感染。换句话说就是，感染一种病毒，会在随后几天内，防止猴子感染另一种病毒。经过研究，科学家们发现，这是因为细胞在遭到病毒入侵时，会释放一类叫做“干扰素”的物质，来抗击病毒的进一步入侵，而在漫长的进化过程中，很多种类的干扰素因为能激发免疫系统的活性，所以神奇地具有了阻止癌细胞生长的能力。这种能力顺理成章地被应用到治疗癌症方面，虽然临床实验显示，干扰素对大多数癌症的疗效很有限，而且副作用明显，但对于特定种类的癌症，干扰素的效果不错，而且，至今还是治疗这些癌症的标准药物之一。

第二种物质是白介素-2。上世纪60年代，科学家们发现，T细胞在感知到外来入侵者时会被激活，然后，迅速分泌一种能激活周围其他免疫细胞的因子，这种因子被命名为白介素-2。因为它能促进人体免疫系统中淋巴细胞的增殖，提高免疫系统的活性，所以，人们一开始也对白介素-2的抗癌效果抱有期待。不过，后续实验表明，白介素-2对癌症患者的疗效有限，只适合与其他药物一同作为癌症的辅助治疗药。但在极个别情况下，白介素-2也曾彻底治愈过极其险恶的黑色素瘤，这进一步启示科学家们，如果以适当方式激发免疫系统的活性，癌症是可以被治愈的。

第三种物质是肿瘤坏死因子。据书中介绍，美国医学家劳埃德·奥尔德在1959年发现，原本用来预防结核病的卡介苗，可以刺激小鼠的免疫系统，让小鼠的肿瘤缩小甚至完全被消灭。这背后的机制是，卡介苗能诱导小鼠的免疫细胞，产生一种可以杀死癌细胞的神奇物质，奥尔德把这种物质命名为肿瘤坏死因子。虽然后续的研究显示，纯化的肿瘤坏死因子会带来严重的副作用，不适合用来治疗癌症，但能间接促进肿瘤坏死因子产生的卡介苗，却对治疗某些癌症有实际效果。通过卡介苗激发免疫系统的活性来对抗癌症，是人类迈向癌症新疗法之前的又一大步。

虽然干扰素、白介素-2和肿瘤坏死因子都曾被寄予希望，又都没能成为抗癌特效药，但它们的发现依然意义重大。那就是一步步地启示着科学家们，发挥人体免疫系统的潜能，或许才是治疗癌症的真正希望所在。所以，最后一部分我们就聊聊，免疫疗法是如何带来治愈癌症的曙光的。

作者告诉我们，免疫疗法的故事，还要从一位年轻医生的勇敢尝试讲起。1979年，波士顿癌症研究院的医生李·纳德勒接收到了一位癌症复发的病人。此前这位患有淋巴瘤的病人已经尝试过其他所有抗癌疗法，但都没有效果，所以最后关头，纳德勒和病人决定试验一种当时刚被发明出来，名为“单克隆抗体”的技术。“单克隆抗体”简称“单抗”，是指由单一的免疫细胞克隆产生的、成分高度一致、只会识别特定一种抗原的抗体。咱们都知道注射疫苗就是为了产生抗体，单克隆抗体进入动物体内，会像精确制导炸弹一样找到特定的抗原物质，然后与之结合，并通过一系列生理过程最终将其消灭。

在这个思路的指引下，纳德勒决定制造一种能特异性识别病人癌细胞的单抗，然后把这种单抗输入病人体内，在杀死癌细胞的同时，不伤害正常细胞。这次尝试相当冒险，因为此前从未有人使用过这项技术，单抗潜在的副作用很可能会直接杀死病人，但纳德勒和病人还是决定勇敢地迈出这一步。

第一次实验中，纳德勒把25毫克抗体输入病人体内，没有任何效果。随后是第二次输入了3倍量抗体，第三次输入了6倍量抗体，第四次输入了60倍量抗体，虽然在后三次尝试中，病人血液中癌细胞的数量都在短时间内出现了下降，但随后都出现了迅速反弹。治疗就此宣告失败，不久后，这位病人也因病情恶化而不幸去世，但他的尝试证明了单抗对人体的安全性，而且单抗确实有杀死肿瘤细胞的作用，这就帮助人类迈出了探索免疫疗法的第一步。

纳德勒后来复盘时发现，单抗没能消除病人的肿瘤，是因为肿瘤细胞散落的游离物质提供了大量诱饵，消耗了绝大多数的单抗，所以肿瘤本身没受多少损失。于是纳德勒改进思路，决定寻找肿瘤表面更精确的靶点抗原，这些抗原必须存在于肿瘤表面，而且不能被散播到血液里。最终在1985年，纳德勒发现了一种只存在于B细胞表面的，名为“CD20”的特殊蛋白质分子。我们再回顾一下，B细胞是一种免疫淋巴细胞，它能分泌特异性抗体，出于一些尚未完全明确的原因，绝大多数的淋巴瘤和白血病都与恶性B细胞有关。所以，CD20这种蛋白质分子的意义在于，只要瞄准它进行打击，就能把恶性B细胞一网打尽，从而治疗淋巴癌。

作者告诉我们，在这个思路的指引下，1997年底，能特异性识别CD20分子的单抗成功上市，名为利妥昔单抗。理论上，利妥昔单抗能特异性识别人体内的所有B细胞并与之结合，从而消灭癌变的B细胞；不过实际上，它的临床疗效并不算突出，不仅对很多病人没有明显作用，而且治疗后癌症还容易复发。为了提高疗效，制药公司们探索了很多新的路径，比如用放射性元素来制作CD20单抗，或者把单抗和毒素分子进行结合，通过这些方式提高单抗对癌细胞的综合杀伤力，最终提升了单抗药物的疗效。

直到现在，我们讨论的单抗药物，还只是在利用单抗本身来杀伤癌细胞，而这其实只是癌症免疫疗法中的第一条技术路径。而书中说，相比之下，后两条路径的技术要求更高，抗癌潜力也更大。

我们先来说第二条路径，那就是通过改造免疫细胞的方式，来激发免疫系统的活性。

虽然从理论上说，免疫系统一旦发现癌细胞，就会立刻派T细胞前来消灭，但实际上，很多肿瘤几乎都泡在T细胞里面，大量的T细胞聚集在肿瘤周围，却对癌细胞无动于衷。为什么会出现这种情况呢？

要明白其中的原因，我们得先了解T细胞的作战方式。打个比方，T细胞就像战场上能奋勇杀敌的士兵，但具体向谁攻击，还得依赖情报员给它传递信息，免疫系统中担任情报员角色的细胞名为树突状细胞。而癌症的狡猾之处在于，它能向树突状细胞传递假消息，让情报员和士兵都认为自己是没有威胁的，通过这种方式逃过T细胞的追杀。

在掌握了这个机制之后，科学家们开始寻找解决方法，原理很简单，既然这一批情报员和士兵被癌细胞迷惑了，不干活了，那就重新培养一批听话能干的情报员和士兵。顺着这个思路，制药公司们纷纷下场实验。

比如，美国药企丹瑞公司，就选择在实验室里重新训练树突状细胞，让它们“擦亮眼睛”，重新获得识别癌细胞的能力，然后再把受过训练的树突状细胞导回病人体内，通过这种方法激活病人的T细胞，从而达到消除癌症的目的。美国药企风筝制药公司更直接，它的科学家们选择直接改造T细胞，让T细胞表面长出来一个能专门识别癌细胞的单克隆抗体分子，这种T细胞一旦被制造出来，就能在不依赖树突状细胞的前提下，直接依靠自己的单抗分子定位并杀死癌细胞，是活脱脱的癌症杀手。这两种改造免疫细胞的方法，近些年都有各自的抗癌产品上市，也都取得了相当不错的临床效果。

接下来我们说第三条路径，这次是通过设计全新的单抗分子，来激发免疫系统的活性。

就像我们刚才说的，癌细胞逃避免疫系统监管的方式之一，是通过传递假消息来麻痹树突状细胞，但作者告诉我们，其实癌细胞的本领远不止这些，它们还能直接转化T细胞，让T细胞变成“行尸走肉”。因为T细胞本身具有很强的杀伤性，所以，人体也自然形成了一套机制来制衡T细胞的威力，以免引发自身的免疫系统疾病。制衡的具体方式之一，就是赋予T细胞多种形态，其中一种形态叫做调节性T细胞，这种形态下的T细胞不具备攻击性，而且在适当条件下，具有攻击性的效应T细胞和调节性T细胞之间，可以相互转化。而很多类型的癌细胞正是利用了免疫系统的这个机制，把本该杀敌的效应T细胞，大量转化成了调节性T细胞，从而躲避了免疫系统的追杀。

作者说，知道了病因就能对症下药，既然T细胞能被癌细胞转化，那就可以反过来激活这些沉睡的免疫警察。为此，科学家们设计出了一种名为BiTE的更加精巧的分子，这种分子一共有两端，一端的单抗能识别癌细胞，另一端的分子则能通过特殊机制恢复T细胞的攻击性。所以，BiTE分子进入人体后，能在准确定位癌细胞的同时招引过来T细胞，逼着这些不干活的士兵去攻击敌人。临床实验证明，BiTE分子有明显的抗癌效果，最终以博纳吐单抗的名称顺利获批上市。

博纳吐单抗的抗癌原理，是激活已经被转化了的T细胞，那我们能不能更进一步，从一开始就防止T细胞被转化呢？当然可以，只不过在此之前我们需要先找到癌细胞转化T细胞的机制。功夫不负有心人，经过大量研究，科学家们发现了T细胞表面两种受体分子，分别名为CTLA-4和PD-1。而癌细胞能通过与这两种受体分子结合，来大幅削弱T细胞鉴别和杀死肿瘤细胞的能力。

明白了这个机制，科学家们就逆向行动，研制出了能专门结合这两种受体分子的单克隆抗体，提前把T细胞的这两个受体牢牢占据，把免疫的漏洞补上，这样癌细胞就再也没法耍什么把戏了。

在这种思路的指引下，百时美施贵宝公司生产的能特异性结合CTLA-4受体的伊匹单抗，于2011年成功获批上市。在临床实际中，伊匹单抗能让大部分患者的肿瘤出现明显消退，还把原本无药可治的黑色素瘤的死亡风险降低了1/3。百时美施贵宝公司和小野制药公司合作研发的特异性结合PD-1受体的纳武利尤单抗，于2014年成功上市，治疗效果同样非常明显，在对治疗产生反应的患者中，95%的人一直都处在积极向好的状态。

伊匹单抗和纳武利尤单抗只是免疫疗法药物诞生的一个序章，从这以后，一众药企纷纷入场研究单抗抗癌药，在短短几年时间里，就有好几种新产品上市，这标志着一个抗癌新时代的到来。

好，到这儿书的主要内容就讲得差不多了。

我们简单回顾一下本期音频的主要内容。癌症是一种由细胞恶性增殖导致的疾病，它们往往非常狡猾，很难完全治愈，因此被称为“众病之王”。人们为了对抗癌症，先后发展出了手术摘除、化疗、放疗等疗法，但这些疗法总体上疗效有限，而且副作用比较明显。近些年来，通过激发人体免疫系统来对抗癌症的免疫疗法，展现出了越来越大的抗癌潜力，逐渐被视为人类战胜癌症的未来希望。

今天，在免疫疗法思想指导下研制的新型抗癌药，就算没有上千种，也得有几百种，现有的尝试都只是刚刚开始。作者认为，未来对抗癌症很可能要借鉴艾滋病的鸡尾酒疗法，组合使用多种不同的癌症免疫药物，从而大大提高癌症的总体治愈率。不过目前的问题在于，组合疗法的成本非常高，单一一种单抗药的年治疗费用就经常超过10万美元，组合疗法更是一个天文数字，而且，由于单抗药的研制门槛很高，市场上很难出现仿制药，所以单抗药的价格在短时间里也不太可能下降；最后还因为遗传等因素，有相当比例的患者对单抗药的治疗没有反应，这也是目前医学界需要解决的难题之一。

在面对癌症时，作者提醒我们，还是应该以预防为主，治疗为辅，进一步了解癌症的发病原因，在预防癌症发生上下功夫，这样要比癌症发生后再去治疗更加有效。总之，免疫疗法只是帮我们迈出了治愈癌症的第一步而已，未来彻底终结癌症的突破仍然值得期待。

以上就是这本书的精华内容。这本书的全版电子书，已经附在文稿末尾，欢迎你去读一读。你可以点击音频下方的“文稿”查看全文和脑图，你还可以点击红包分享按钮，把这本书免费分享给你的朋友。恭喜你，又听完了一本书。

划重点

1. 免疫疗法是一种利用人体的免疫系统来对抗癌症的方法，它通过激发免疫系统的活性，借助人体免疫系统的力量来消灭癌细胞。

2. 正常情况下，人体的免疫系统兢兢业业，会时刻监视体内的细胞环境，一旦发现癌细胞就会迅速前来消灭。但如果某些癌细胞非常狡猾，成功逃脱了免疫系统的监视，那么癌症就会随之出现。

3. 今天，在免疫疗法思想指导下研制的新型抗癌药，有成百上千种。未来对抗癌症很可能要借鉴艾滋病的鸡尾酒疗法，组合使用多种不同的癌症免疫药物，从而大大提高癌症的总体治愈率。