《上帝的手术刀》 谷悦解读
《上帝的手术刀》| 谷悦解读
关于作者
王立铭，浙江大学生命科学研究院教授，美国加州理工学院博士。“得到”App 科学学院《生命科学50讲》和《众病之王的解决方案》的主理人。著有科普作品《生命是什么》《上帝的手术刀》《吃货的生物学修养》。
关于本书
2015年，中山大学教授黄军就发了篇论文，说用 CRISPR/cas9 技术第一次尝试修改人类的胚胎。当时实验用的是废弃胚胎，但还是引起了很大一波争议。这次的事件让王立铭有了一个想法，就是想跟大家说说这个技术到底是怎么回事，对人类会产生什么影响。一开始，文章是在王立铭的公众号上连载，后来才编辑成书。
核心内容
第一，基因编辑到底是怎么回事？
第二，如果理论上完全可行，那进行基因编辑还有哪些困难？
第三，如果人类真的挥起了上帝的手术刀，那这个技术的未来会怎样？
你好，欢迎每天听本书。本期音频为你解读的是《上帝的手术刀：基因编辑简史》。本书的作者王立铭，是浙江大学生命科学研究院的教授，也是“得到”App 科学学院《生命科学50讲》和《众病之王的解决方案》这两门课的主理人。
王立铭老师起这个书名是有寓意的。外科医生治病救人的工具是手术刀，而“上帝的手术刀”是在比喻一种治病救人的技术，就是基因编辑技术。为什么会这么比喻呢？因为基因编辑让我们从造物主的视角，从生命最底层的基础上，挑战进化带给我们的病痛。
“基因编辑”这个词你一定不陌生了。在科幻电影里，它能帮人长出翅膀，改造出超级人类，父母还可以“定制”符合期望的孩子。而现在，我们站在了分隔历史和科幻的边界上：2018年11月26日，生物物理研究者贺建奎宣布，世界第一例免疫艾滋病的基因编辑婴儿，已经在中国诞生。这件事引起了全球科学家的反对和谴责，一下把基因编辑这项技术推进了人们的视野里。有人对这项技术能做到的事表示惊讶，也有人听到消息之后感觉非常恐慌。惊讶和恐慌这两种情绪，很可能都是因为对这个技术并不了解，才会被不同人的不同说法影响。只有了解了这个技术的本质，才能抛开情绪，回归理性。如果你也想成为一个前沿技术的明白人，那这本书恰好就能帮你达到目的。
为了更好地解读这本书，我还采访了本书的作者王立铭老师，他可以帮我们，从一个俯瞰的视角看待这段基因编辑简史。他理解的基因编辑，不只是治疗疾病的终极解决方案，它还让人类从自然选择手里，拿到了对自己身体的决定权。所以，这段历史不只能让我们看到技术是怎么进步的，也能看出在未来，人类会怎么看待彼此和自己。
那接下来，我会分三个部分来为你解读这本书。第一，我们先要了解基因编辑到底是怎么回事；第二，如果理论上完全可行，那进行基因编辑还有哪些困难；第三，如果人类真的挥起了上帝的手术刀，那这个技术的未来会怎样。
我们先来看第一部分，基因编辑到底是怎么回事。如果你对基因编辑的印象停留在科幻片，那你可能会想到，基因编辑改造人类、创造新物种之类的场景，其实，我们对自己基因组的理解还非常少，对遗传信息的精确编辑也才刚刚起步。如果基因编辑是个小孩子，那他就是个晚熟的“神童”，人们早就知道它在理论上行得通，但是技术到现在都还没成熟。科幻片里的场景还只能是幻想。
生物学家最开始预言基因编辑的应用场景，是治疗疾病。这也是王立铭老师把基因编辑技术比喻成手术刀的原因。我们说基因编辑是治疗疾病的终极解决方案，那是不是所有疾病都和基因有关？你可能说，我对基因还是挺了解的，像自闭症、酒精成瘾、糖尿病、高血压这些疾病，都受到基因的影响，但要说所有疾病就有点夸张了吧，比如像骨折这样的外伤，这跟基因就没什么关系啊？事情可能出乎你的意料。我们知道，疾病是环境和基因共同作用的结果，导致骨折的原因可能是跌倒、撞击这样的环境因素，但我们能说基因完全不影响吗？还真不能。科学家已经发现，骨质疏松会大大提高骨折的概率。也就是说，面对同样的撞击，骨质疏松的人骨折的概率要大得多。而基因对骨质疏松的影响，可是要高达30%到60%的。你看，基因的影响比我们想象的更广泛。
上帝的手术刀能从我们得病的根本治病，听起来简直是最完美的疾病解决方案，那这个解决方案怎么实施呢？从理论上来说，过程非常简单。DNA 是一条长长的链条，我们只需要定位到需要编辑的位置，拿剪刀剪下错误的一段，换上正确的，最后再缝上就行了。也就是说，任务分三步：定位、剪切、缝合。但是理论说得容易，想要在技术上实现，还得逐个击破。
就比如说第一步定位吧，人类基因组里有30亿个碱基。这个碱基，你可以理解成是组成 DNA 的小单元。想从这30亿个小单元里，找出有问题的那几个，怕是得找到天荒地老。这时候你可能会想，要是有什么东西能像 GPS 导航一样，我把想找的这串小单元输入，按一下搜索，它就能迅速定位，那就太好了。这还真不是空想，大自然给我们准备了这个导航仪。科学家偶然发现了一种蛋白质，叫“锌指蛋白”。这种蛋白因为当中含有锌元素、形成的结构很像手指而得名。在不同的锌指蛋白当中，就有不同的 DNA 识别模块，想要定位哪段 DNA 序列，我们就相对应地排出一串锌指蛋白就行了。这种精准定位的能力，是整个基因编辑的基石。
定位问题解决了，剪刀和针线怎么办呢？在那么小的微观尺度下，人类能制造出来的剪刀和针线都太笨重了。人们其实很久以前就知道“基因剪刀”，它也是一种蛋白质，叫限制性内切酶。听名字你就大概能猜出来，它能切割 DNA 分子。但是它切割，也不是哪里都能切，每种限制性内切酶，对 DNA 上小单元的排列是有偏好的，就喜欢切割某一种固定的序列。可是这样不行啊，做不到指哪儿切哪儿，精准的基因编辑就不能成立。要解决这个问题，还是得回到咱们刚才说的对“导航仪”的研究。我们说限制性内切酶有自己的切割偏好，是因为它本身也带有导航仪，它是定位到自己喜欢的那段序列上之后再进行切割的，后来科学家又发现，有一种限制性内切酶，它负责定位的部分和负责切割的部分是完全分开的，那如果这样的话，我们把之前发现的锌指蛋白，和这种限制性内切酶负责切割的部分连在一起，不就可以了吗？实验非常成功，导航仪和剪刀就这么连在了一起，它被命名为“锌指核酸酶”。
现在，就差针线了。我们非常幸运，细胞里天然就有缝合 DNA 的针线。锌指核酸酶找到位置进行剪切后，细胞自己就能完成缝合的任务。到这里，我们集齐了基因编辑所需要的三件工具：导航仪、剪刀和针线。基因编辑不再是科幻小说里人们的幻想，我们把它变成了理论和技术兼备、可以一步步实现的任务。
但这套精确基因编辑的工具，科学家在20世纪末就全部找齐了，锌指核酸酶本应该在科学史上大放光彩，那问题来了：快20年过去了，为什么对很多人来说它还是个陌生名词呢？这就到了我们要说的第二个部分，是不是进行基因编辑，还有什么我们不知道的困难？你可能会觉得，肯定就是技术上的困难啊，比如，导航仪能不能准确找到位置，剪刀到底能不能精准剪切，这个都得靠科学家们的专业知识和不断的实验。这个没错，但如果我们回顾基因编辑的历史，会发现技术瓶颈并不是主要的困难，束缚住我们的，是其中“人”这个因素。
就比如，为什么到现在都很少有人知道锌指核酸酶？在这里，我要向你介绍一家非常特别的公司，叫圣加蒙公司。它特别在哪里呢？这家小公司创立20多年来，从来没向市场推出过什么产品，财报年年赤字，可它不但没破产，市值还年年攀升。这是为什么呢？因为这家小公司干了一件在现代医药产业史上前无古人、很可能也是后无来者的事儿：他们把所有跟锌指核酸酶有关的世界顶尖专家、技术专利、临床应用专利全都收入囊中，成了整个行业的垄断者。我们知道，专利保护制度会保证创新者拿到足够的回报。在专利有效期内，如果其他人有复制或者使用新发明的行为，那都是违法的。这本来是一件鼓励更多人创新的好事，但如果有人拿下了行业里所有的专利，锁死了整个领域，那情况就有点不一样了。
比如我们刚才说，要想定位到某段 DNA，就得对应着排出一串锌指蛋白，但锌指蛋白的排列并不是随便排就可以的，有些蛋白可以完美协同，有些会相互干扰。相互干扰当然就不能精准定位了，但谁和谁之间能完美协同，只能试试才知道，这就涉及到天文数字般的组合实验了。到现在为止，筛选出一串好用的锌指蛋白都不是件容易的事。你看，技术上已经够困难了，又遇到行业垄断。由于圣加蒙公司的专业壁垒，学术界的其他人根本没法对这些技术细节进行改进。圣加蒙为了公司的生存发展，放弃了整个学术界的资源和智慧，只靠公司里一百多位领域内的专家想要实现技术突破谈何容易。王立铭老师预测说，如果当时专利都对外开放了的话，锌指核酸酶技术现在不会还是纸上谈兵，很可能已经治愈很多疾病了。
那其他的科学家们怎么解决这个困难呢？难道就坐等圣加蒙公司的研究成果吗？当然不会。你圣加蒙公司不是有专利壁垒吗，那我们干脆绕过你，开发全新的基因编辑技术平台不就行了吗？而且这次，这些科学家们下定决心，这个平台是完全公益性的，要让新知识在学术界和工业界共享。那他们成功绕开圣加蒙的专利壁垒了吗？这个答案不重要了。还记得我刚刚说，在基因编辑的历史上，束缚我们的不是技术瓶颈吗？历史在这里就开了个玩笑，这些科学家们虽然确实有一些研究成果，但这些成果甚至包括之前被科学家们推崇的锌指蛋白都变得不重要了，它们的光芒完全被一种新型蛋白所掩盖，后来人们给这种新型蛋白命名为“神话蛋白”。这就好像一群人在这边你争我夺，没留神另一边有人已经默默地站在了终点线上，直接结束了比赛。
神话蛋白重要到什么程度？它让基因编辑，进入了基因“编程”时代。这里的编程是什么意思呢？我们刚才说，有些锌指蛋白之间是会相互影响的，所以筛选出一串能用的锌指蛋白非常不容易，但神话蛋白就没有这个顾虑，它可以自由添加、删减、组合，就像代码一样，你需要什么输入就可以了。而且这次，科学家们充分吸取了教训，各种技术进展都会第一时间公开分享，于是成果层出不穷。基因编辑终于进入了快速发展的阶段，在短短的一两年里，就已经有实验室开始探索基因编辑的临床价值了。
但新的工具也带来了新的技术困难，划时代的神话蛋白也有不足之处，那就是笨重、效率太低。如果锌指蛋白定位一个目标需要30个小单元，那神话蛋白就需要102个。序列太长就不好组装，一不小心顺序就连错了。所以神话蛋白出现后，科学家们都绞尽脑汁，想着怎么才可以保证它能被正确地组装起来。那科学家们找到突破的办法了吗？嗯，如果你还记得我刚刚说技术瓶颈不是主要的困难，那你一定知道我要说什么了：这个突破的办法已经不重要了，因为一种新的、超级轻便的基因编辑工具，在这时出现在人们的视线里。它叫 CRISPR/cas9。它轻便到什么程度呢？我们刚刚说，锌指蛋白识别目标的效率是1:30，神话蛋白的效率是1:102，而 CRISPR/cas9 的效率是1:1。识别一个目标，它只需要1个小单元就能搞定。这识别效率，在理论上就不可能被超越了。而且，它和神话蛋白一样，是可编程的。可以人工组装，科学家就能做到让它指哪打哪。
到这里，我们说完了三种基因编辑工具，从锌指蛋白到神话蛋白，再到 CRISPR/cas9 系统。不知道你的感觉是不是和我一样，我在看书的时候，感觉这就像一段高潮迭起的电影，每种工具都在颠覆前一种，在变得越来越完美。那是不是说，CRISPR/cas9 系统就是最好的工具呢？我在读书的时候发现，2014年，人们就彻底搞清楚了 CRISPR/cas9 系统的工作原理，但是2015年，一家基因编辑公司还在用神话蛋白系统进行编辑。如果 CRISPR/cas9 最好，为什么不用呢？王立铭老师回答我说，我们在真正应用的时候，除了技术因素之外，还需要考虑很多“人”的因素。
人的因素都包括什么呢？比如，真正做研究的人会很保守，不管是农业应用还是临床研究，都是用在人类世界里的，研究者不会一味地求新求快，而要考虑这个工具是不是成熟、是不是安全。如果已经确定一个工具是成熟的、安全的，那一般是不会轻易更换的，毕竟换了新工具就要承担更大的风险。再比如，研究者还要考虑专利和授权的问题，哪个技术更容易获得授权。还有就是商业竞争的问题，研究者还要考虑哪个技术如果开发了相应的应用，更容易建立自己的专业壁垒，在商业上走得更远。你看，这已经不只是一个技术问题了，在基因编辑技术的发展史上，技术瓶颈并不是主要的困难，科学家们并不是在闷头做实验，他们现在要推进一个技术，要考量更多的是人这个因素。
到这里为止，资本已经疯狂涌入这个市场，人们对基因编辑也有了更多的期待，我们好像已经可以随时挥起上帝的手术刀了。我们可不可以利用基因编辑，让农作物更高产？可不可以避免遗传性疾病的发生？可不可以“批量生产”大眼睛、白皮肤、高智商的孩子？听到这些问题，不知道你有没有和我同样的感觉，就是距离我们随意挥起上帝的手术刀，还有一段很长的路要走。基因编辑的目标，从治疗到预防，未来也许会变成改造甚至创造，这每一步都会带来很多问题的思考。这就是我们要说的第三部分，基因编辑技术的未来会怎样？
王立铭老师当初创作这本书，就起源于一个想跟大家说说这个技术会给人类带来什么影响的契机。2018年，生物物理研究者贺建奎的基因编辑婴儿事件在网络上沸沸扬扬，很多人都知道了，但你可能不知道，在他之前还有两位研究者在做这个实验的前两步。2015年，中山大学教授黄军就发了篇论文，说用 CRISPR/cas9 技术第一次尝试修改人类的胚胎。当时实验用的是废弃胚胎，但还是引起了很大一波争议。没等到书出版，第二个实验就出现了：2016年，广州医科大学的范勇博士和他的团队，报道了自己修改人类胚胎 CCR5 基因的事情。从理论上讲，如果利用基因编辑技术破坏掉这个基因，是一种可以安全治疗艾滋病的方法，如果这个被编辑后的胚胎降生，他就是天生对艾滋病免疫的宝宝。听到这里你有没有觉得很熟悉？没错，能免疫艾滋病的基因编辑婴儿在2018年诞生了。
王立铭老师在采访中说：“这三个人的工作是循序渐进的。第一个人证明了确实能用 CRISPR/cas9 技术修改人类的胚胎。第二个人证明了可以修改人类胚胎中的 CCR5 基因。第三个人让两个被修改过基因的婴儿诞生了。”为什么他们每个人的实验都引起了很大争议？尤其是在这个孩子诞生后，整个科学界都非常愤怒？
采访中王立铭老师给我举了很多例子，我觉得如果归纳成一句话，那就是，要严格对每个案例的风险和收益进行评估。贺建奎做的事情为什么是错的？从理论上来说，用 CRISPR/cas9 破坏掉 CCR5 基因，确实可以让孩子在很大程度上天生免疫艾滋病，但是根据美联社的报道，孩子父亲的艾滋病已经得到了很好的控制，母亲根本就不是艾滋病患者，那就意味着，只要他们在人工授精的环节中对精子做了消毒处理，同时母亲在怀孕期间注意自身的防护，那孩子根本就不可能得艾滋病。也就是说，这个基因编辑的操作，收益是几乎可以忽略不计的。而且，CRISPR/cas9 技术还远远不够成熟，它在破坏目标基因的时候发生“脱靶”——就是不小心破坏了其他正常基因——的可能性非常高。这个不小心破坏的基因会带来什么影响我们并不知道，为什么要让两个根本不会得艾滋病的孩子承担这样的风险？你看，这样进行评估后我们发现，收益可以忽略不计，风险却不可预知，所以，对这两个孩子做这个手术，是绝对不可原谅的。
那是不是说，基因编辑技术就不可以应用在人类胚胎上呢？王立铭老师认为，至少现在，在技术还远远不成熟的情况下，是不应该的。那如果我们追问，有一天，技术成熟了，CRISPR/cas9 的精准度非常高了，我们能不能用呢？这也同样需要在具体的情况中看问题。
王立铭老师举了一个例子，一种单基因遗传病地中海贫血，这可能是未来最先应用基因编辑技术来预防的疾病。我们按刚才说的，来还原一下它的整个情况。孩子如果是严重的地中海贫血患者，出生几天就会出现贫血、肝脾肿大的情况，还会发育不良。如果不治疗，他很可能在五岁前就会死亡；但如果治疗呢，治疗的费用非常高，而且他的生存质量还是非常差的，会活得很痛苦。而作为一种单基因遗传病，我们非常确定，导致地中海贫血的就是那个基因，破坏了这个基因也不会影响孩子的其他方面。同时，如果基因编辑技术也发展到非常成熟的阶段，脱靶效应发生的概率可以被压制在十万分之一。明确了以上所有的这些前提条件，那这时，如果有夫妻想通过基因编辑来治疗，是可以的。
说到这里，有人可能想到了很多伦理问题。比如，一旦可以修改人类基因，是不是会造成永久性的阶级分化？改造人类，会不会动摇人类的社会价值观？我们是不是得用伦理来约束新技术的发展？如果我们复盘整个医学史会发现，生物医学研究的对象就是人体，很容易和伦理观发生冲突。比如，尸体解剖刚开始被人们看作是不可饶恕的罪行；试管婴儿刚出现时，曾经被看作是随意制造生命的技术。伦理观经常会随着技术的变化而改变。
那是不是说，就科学技术最大，我们完全不用顾忌伦理呢？也不是，它也有不能违反的底线。只不过，前沿医学技术经常会把伦理问题变得特别复杂，让人没法划出一条清晰的界限来执行。书里有这么一个例子。科学研究的底线是不伤害其他人类个体，这句话没错吧？但在基因编辑的问题上，什么叫其他人类个体？出生前三个月的婴儿，就算离开母体，存活的可能性也很大，他是不是人类个体？如果是，那发育到哪一天哪一秒、发育到多少个细胞的受精卵是人类个体？再来说什么是不伤害，如果我们已经有了修改致病基因的能力但是没做，那这个患病的孩子出生后，会不会反过来谴责父母说“你的不作为伤害了我”？
伦理虽然很难给新技术的发展划定一个界限，但通过推演，我们会发现新技术带来的很多可预见的问题，而对这些问题我们还束手无策。我们在这里可以做个思想实验推演，人类会怎么看待彼此和自己。
比如人工智能技术，就一直在带给人们恐慌。赫拉利在《未来简史》这本书里提到说，未来会出现“无用阶级”，这些人没有经济价值，没有政治权利。他们做什么都比不过人工智能，就是“无用的人”。那到那个时候，地球上几十亿“无用的人”该怎么办？我们现在没法回答。而基因编辑技术也带来了这样的问题。比如富人的孩子，是不是可以早早就接受基因编辑，提高自己在各个方面的能力？如果把这些优势都写在了生殖细胞里，那穷人的孩子就永无翻身之日了。关于这个问题，已经去世的英国物理学家霍金，在去世之前还有进一步的推演。霍金留下了一本书，叫《对大问题的简明回答》。他在书里预测说，在这个世纪，人类就能够掌握提高智商、改善体质的技术，富人会变成“超级人类”。而人类一旦开始了这种“自我设计”竞争，就会开始新的人种竞赛，那些没被改良过的人，可能会就这么灭绝。
当然，现在的基因编辑技术距离后面的改造和创造还很远，仅仅是在治疗这一步，也还有很多问题需要解决，但是，前面的推演仍然是非常有价值的。它会提醒我们，让我们有足够的时间在技术上、在法律上、在心理上做好准备，别让新技术把我们带进一个魔鬼出没的世界。
到这里，《上帝的手术刀》这本书就为你解读完毕，回顾一下我们刚刚说的内容。
第一个问题，基因编辑到底是怎么回事？从理论上讲，基因编辑非常简单，三步就可以了：先定位，再剪切，最后缝合。这其中，定位是整个精确基因编辑技术的重点。
但当人类第一次聚齐了三件工具，基因编辑技术并没有突飞猛进，这是为什么呢？这是我们要说的第二个问题，基因编辑技术有什么难点。和其他技术进步不太一样的是，基因编辑技术几乎没让技术瓶颈卡住过，反而是人的因素作用比较大。比如，锌指核酸酶之所以没在历史上大放光彩，就是因为一家名不见经传的小公司，居然默默包揽了所有跟当时核心技术有关的专利和人才，这次的垄断延缓了整个基因编辑领域的进步。
最后，我们又谈了关于这个技术的未来。王立铭老师给了我们一个思考问题的方法，就是要评估每件事的风险和收益，不要因为某个细节，而影响了对情况整体的判断。评价一个新技术也是一样，我们不能随意判定一个新技术是好是坏。
技术和基因突变其实很像，它们都是中性的。我们知道，基因突变是推动生物进化的原动力，但是一个突变到底是有利的还是有害的，我们可能不能马上判断出来。比如导致镰刀型贫血症的基因，这个基因突变会让患者非常痛苦，那它就是有害基因吗？但科学家发现，在医学还没这么发达的时候，人的祖先就是靠这个基因来抵抗疟疾的。那你说这样的突变有用没用？是好还是坏？
科学顾问：王立铭 采访、撰稿：谷悦 脑图：摩西 转述：成亚